El sexo influye en los genes de tejidos humanos vinculados al cáncer o a la grasa corporal

Madrid
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Una serie de estudios publicados en «Science», «Science Advances» y «Cell» presentan la tercera y última fase del proyecto Genotype-Tissue Expression (GTEx), iniciado hace más de una década por científicos con el objetivo de comprender mejor los efectos de la diversidad genética en individuos sanos. Los resultados, basados ​​en una muestra mayor de tejidos e individuos, revelan diferencias específicas de la población y del sexo en la expresión génica que podrían ayudar a determinar cómo las variantes genéticas afectan el envejecimiento y la enfermedad.

El proyecto GTEx es una iniciativa internacional cuyo objetivo es construir un repositorio público completo para estudiar la expresión de los genes y su regulación específica en tejidos.

Uno de estos trabajos, que ha sido llevado a cabo por investigadores españoles del Centro de Regulación Genómica (CRG) y del Hospital de Sant Pau-IIB Sant Pau (Barcelona) y dirigido por Barbara E. Stranger, de la Universidad de Chicago y la Northwestern University (EE.UU.), revela que el sexo biológico tiene una pequeña pero extendida influencia en la expresión génica de casi cada tipo de tejido humano. Los genes que se estima que deben expresarse a diferentes niveles en hombres y mujeres adultas están implicados en muchos procesos biológicos distintos, incluidos la respuesta a la medicación, el control de los niveles de glucosa en sangre durante el embarazo, y el cáncer.

Estos hallazgos ponen de manifiesto la importancia de considerar el sexo como una variable biológica en la genética humana y los estudios genéticos

Este grupo, cuyo trabajo se publica en «Science», analizó cómo las diferencias sexuales en la expresión génica, que se comparten entre los mamíferos, difieren en machos y hembras, y ha descubierto conexiones que no se habían reportado con anterioridad entre genes y atributos complejos, incluidos el peso al nacer y el porcentaje de grasa corporal.

Estos hallazgos ponen de manifiesto la importancia de considerar el sexo como una variable biológica en la genética humana y los estudios genéticos. Si hay genes específicos o variantes genéticas que contribuyen diferencialmente a un atributo concreto en hombres y mujeres, podrían plantearse biomarcadores, terapias, dosis farmacológicas, etc., específicos para cada sexo (o diferenciados).

En el futuro, este conocimiento puede convertirse en un componente crítico de la medicina personalizada o puede desvelar la biología de la enfermedad que subyace oculta cuando se considera a hombres y mujeres como un solo grupo.

Las diferencias sexuales han sido previamente atribuidas a hormonas, cromosomas sexuales, diferencias en el comportamiento y factores medioambientales, pero los mecanismos moleculares subyacentes de la biología son en gran parte desconocidos.

El equipo liderado por Stranger analizó las diferencias sexuales en el transcriptoma, que es la suma de todas las transcripciones de ARN de una célula, en 44 tipos de tejidos humanos sanos pertenecientes a 838 personas

«Nuestro trabajo es un catálogo de efectos diferenciados por sexo en el transcriptoma humano que puede servir como referencia al realizar análisis más extensos para explorar el papel del sexo en la biología», señala Manuel Muñoz-Aguirre, co-primer autor e investigador del CRG.

Para José Manuel Soria, otro de los autores del Hospital de Sant Pau-IIB Sant Pau, las implicaciones del estudio en biomedicina son enormes. «Debemos tener en cuenta que el riesgo de sufrir enfermedades complejas (como osteoporosis, trastornos endocrinos o apoplejía, entre otros) con una importante base genética, es diferente entre hombres y mujeres.

También respondemos de forma diferente a los fármacos. Gracias al estudio disponemos de un mapa de expresión génica que nos permitirá conocer qué factores genéticos son responsables para estos rasgos diferenciales entre sexos.

Esta información será esencial para establecer modelos de predicción de enfermedades o la respuesta a fármacos que afectan a hombres y mujeres de forma diferente, lo que mejorará su prevención, diagnóstico y tratamiento de una manera personalizada (medicina personalizada)».

Las diferencias de sexo en la expresión génica se reportan en al menos un tipo de tejido en alrededor de un tercio de todos los genes humanos (37%). A pesar de ser abundantes, los efectos sexuales en la expresión génica son mayoritariamente pequeños. El número de genes con sesgo sexual y sus efectos en el tamaño no están dominados por ningún sexo.

Los genes con sesgo sexual representan diversidad molecular y de funciones biológicas, incluidos genes relevantes para algunas enfermedades y fenotipos clínicos, muchos de los cuales no habían sido asociados previamente con diferencias sexuales a nivel molecular.

El equipo también estudió la regulación genética de la expresión génica. Aquí el sexo tenía mucho menos impacto, con la mayoría de efectos descubiertos observados en el tejido mamario, seguido del músculo, la piel y el tejido adiposo.

Nuestro estudio revela vínculos entre genes y atributos que se habrían perdido a través de otros análisis que no hubieran tenido en cuenta el factor sexual

«Estos resultados sugieren que las diferencias de sexo en atributos humanos complejos podrían derivar, en parte, de las diferencias sexuales en la regulación génica. En el futuro, este conocimiento podría contribuir a la medicina personalizada, en la cual consideramos el sexo biológico como uno de los componentes relevantes de las características de una persona», asegura Stranger, autora principal del estudio en la Northwestern University.

«Nuestro estudio revela vínculos entre genes y atributos que se habrían perdido a través de otros análisis que no hubieran tenido en cuenta el factor sexual, lo que subraya la importancia de considerar el sexo como una variable biológica en los análisis genómicos. En un futuro venidero, creemos que los métodos basados en el transcriptoma de células únicas, innovadores y que tengan en cuenta el sexo, pueden tener un papel importante para desenmarañar los efectos del sexo en el transcriptoma de forma más extensa», explica Meritxell Oliva, co-primera autora del estudio.

Es importante destacar que, a pesar del descubrimiento de amplias diferencias sexuales al nivel del transcriptoma, estos efectos son muy pequeños y su distribución entre hombres y mujeres se solapaba. De hecho, destacan que la mayor parte de la biología a todos los niveles fenotípicos entre hombres y mujeres es compartida. También destacan que el estudio tiene diversas limitaciones. Los descubrimientos se basan en una instantánea de mayoritariamente personas mayores. En los análisis tampoco se han considerado diferencias sexuales que suceden durante estadios del desarrollo, en situaciones ambientales específicas, o en estados de enfermedad específicos.

Otros cuatro estudios de GTEx publicados «Science» discuten los efectos de la regulación de genes en tejidos humanos, identifican variaciones genéticas raras funcionales, estudian predictores de la longitud de los telómeros e informan sobre la regulación génica específica del tipo de célula.

Equipo del profesor Roderic Guigó
Equipo del profesor Roderic Guigó – CRG 2019.

Los autores del CRG también han contribuido a otros dos estudios del conjunto de artículos publicado por el Consorcio GTEx. En el artículo principal publicado por el Consorcio GTEx, y en otro manuscrito, la composición del tipo celular se identificó como un factor clave para comprender los mecanismos regulatorios de los genes en los tejidos humanos.

También descubrieron que la abundancia de cada tipo celular en tejidos humanos está asociada a rasgos específicos del genoma. El equipo del CRG ha contribuido a estos artículos mediante el testeo de métodos estadísticos para identificar la presencia de tipos celulares específicos en tejidos basándose en la expresión génica.

En un estudio de «Science Advances» que utilizó datos de 360.000 individuos del Biobanco del Reino Unido, se analizó cómo las diferencias específicas de tejido podrían usarse para informar los efectos secundarios de los medicamentos que a menudo explican el fracaso de los ensayos clínicos de medicamentos. Su trabajo destaca la necesidad de administración de fármacos específicos para tejidos.

En el futuro, este conocimiento podría contribuir a la medicina personalizada, en la cual consideramos el sexo biológico como uno de los componentes relevantes de las características de una persona

En otro estudio de esta misma revista ha empleado una herramienta llamada PhenomeXcan para analizar 4.091 rasgos de 49 tejidos, resultados que convirtieron en una plataforma de búsqueda basada en genes que incluía 22.515 genes. Al aplicar un método para ayudar a identificar posibles asociaciones causales entre genes y rasgos, su análisis ayuda a informar qué rasgos genéticos complejos pueden ser dianas terapéuticas, lo que ha sido difícil de hacer en el pasado.

En comentario que acompaña a estos trabajos, Melissa A. Wilson, de la Universidad Estatal de Arizona (EE.UU.), destaca la utilidad de estos hallazgos para la comunidad investigadora, «un recurso que podría usarse para futuras comparaciones con tejidos enfermos», asegura. En su opinión, los estudios futuros que incluyan muestras de hombres y mujeres deberán tener en cuenta los hallazgos: «diferentes proporciones de sexos en el tipo de célula en los casos frente a los controles pueden impulsar la señal de expresión génica más que el fenotipo de interés».

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